【摘要】随着新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情蔓延，儿童群体感染人数逐渐增加，通过查阅相关文献，分析儿科患者用药特殊性、应用的年龄限制、不良反应及对肝肾功能影响等方面，旨在提高托珠单抗在儿童患者应用的安全性及合理性，为使用托珠单抗的患儿提出合理的用药建议。
【关键词】新型冠状病毒;儿童;托珠单抗;药学监护
自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎(coronavirusdis-ease-19，COVID-19)在湖北省武汉市爆发，其传染速度快、致病力强、危重症发生率高［1］。截止2020年4月6日24时，全球累积确诊病例高达1288946例，其中累积死亡202329人，这对公众健康构成巨大威胁，也造成了各国经济损失惨重。多数新型冠状病毒感染患者发病早期症状比较轻微，如不及时给予合适的治疗，后期病情则向重症和危重症转变。在转变过程中，炎性细胞因子风暴在疾病中起到关键的作用。炎性细胞因子风暴是人体内一种过度的免疫反应，指体内的炎性因子不受调控的过度释放，会导致患者病情在短时间内急剧恶化，进一步引起呼吸和多器官衰竭等直至患者死亡［2-3］。《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》中明确指出白细胞介素-6(IL-6)水平升高是病情恶化的警示指标［4］。托珠单抗可通过阻断IL-6介导的炎性反应信号转导，从而缓解或阻断炎性反应发生，由此成为治疗自身免疫性疾病的重要药物。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中表明对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可将托珠单抗用于免疫治疗［5］。随着疫情蔓延，儿童这一特殊群体感染人数逐渐增加，儿童作为特殊人群，由于其器官功能发育不完全，肝脏代谢能力弱，对肝毒性产物耐受性差，故对药物的药动学和药效学的特征与成人有明显不同［6］。虽然目前儿童感染者相对较少，症状较轻，但也应警惕儿童重症病例的出现［7］。托珠单抗不良反应较多，且治疗COVID-19的资料太少，故本文就托珠单抗在感染COVID-19儿童患者的应用中需要注意的问题，从药学角度进行分析。
1IL-6在COVID-19中扮演的角色
IL-6是一种多功能促炎性细胞因子，在协调先天性和适应性免疫反应及从慢性炎性反应转变为急性炎性反应方面起着至关重要的作用，且被认为是多种自身免疫性疾病的关键靶标。炎性反应有两面性的作用。机体产生炎性反应后，可清除病毒和修复自身组织，若炎性反应过度产生，则会诱发炎性细胞因子风暴。感染COVID-19后，患者血清中可检测出大量的细胞因子，IL-6高水平最为显著。IL-6虽然不是COVID-19患者病情转变过程中惟一的炎性因子，但是炎性因子风暴级联反应的重要启动信号。IL-6过量释放可诱发炎性细胞因子风暴，进而使COVID-19轻症患者的病情向重症和危重症转变，进一步引起患者呼吸及多器官衰竭等导致病情恶化直至死亡［8］。因此阻断IL-6介导的信号转导可进一步抑制炎性细胞因子风暴的，最终改善炎性反应对COVID-19患者的器官等的损伤［9］。因此，有效及时抑制IL-6的释放在治疗COVID-19起着关键作用。回顾性研究提示［10］，当患者核酸检测转为阴性及病情好转后，IL-6水平逐渐降低甚至回归至正常水平，提示感染COVID-19期间IL-6水平可作为患者预后评估的参考指标。
2IL-6受体阻断剂—托珠单抗
托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，是第一个成功阻断IL-6信号的药物。托珠单抗结合可溶性及膜结合的IL-6受体(sIL-6Ｒ和mIL-6Ｒ)从而减轻或阻断该信号介导的炎性反应，故是治疗自身免疫疾病的重要药物。托珠单抗于2010年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于类风湿关节炎的治疗，2011年批准其用于全身性青少年特发性关节炎的治疗，2013年批准其用于多关节青少年特发性关节炎的治疗［9］。研究显示，托珠单抗治疗全身型幼年特发性关节炎和其他亚型幼年特发性关节炎的疗效较好［11］。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出对于双肺广泛病变者及重型且IL-6水平升高者，可将托珠单抗用于免疫治疗。14例COVID-19感染患者在接受托珠单抗治疗后，几天内发热的症状减少，且超过2/3的患者对氧气补充的需要减少。因此对炎性细胞因子风暴诱导COVID-19轻症向重症转变的患者，托珠单抗具有明显的改善作用［2］。为研究托珠单抗在COVID-19中的有效性及安全性，中国科学技术大学的研究者准备将其应用于184例普通型COVID-19及重型COVID-19患者的多中心的随机对照研究中［12］。
2．1COVID-19患儿应用托珠单抗的药学监护
儿童正处于生长发育的关键时期，由于其所特有的生理和解剖特点，使其对药物的反应性和耐受性及药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面与成人的差异很大。用药与成人相比较更为复杂，因此用药存在的风险和安全隐患也更多。故在应用该药物治疗时，儿童并不是成人简单的缩影，儿童需要符合自身药代动力学和药效学特点的药物［13］。目前临床上应用的托珠单抗只有注射剂型，在不同人群中给药方案也有所不同。托珠单抗不良反应较多，输液反应发生率为6．9%，严重输液反应发生率为0．3%，由于儿童各系统、器官功能尚未健全等原因导致对药物的代谢和排泄能力较低，故较易高发不良反应［14-15］。据国家药品不良反应监测系统监测报告，我国每年死于不良反应的患者1/3是儿童，故药师做药学监护时应重点关注应用该药的患儿。2．1．1给药方案:托珠单抗治疗中发现使用该药物的患者可发生严重超敏反应和速发过敏反应，严重感染的风险升高，故使用前需询问患儿是否存在药物过敏史或生物制剂过敏史，是否有侵袭性真菌感染，细菌、病毒感染等，应于使用前进行潜伏结核检查排除结核感染［16］。托珠单抗药代动力学表现为在给药第12周或12周后达到稳态。药时曲线下面积AUC为(32200±9960)mcg·h/ml，血药峰浓度Cmax为(245±57．2)mcg/ml，血药谷浓度Cmax为(57．5±23．3)mcg/ml。托珠单抗药品说明书显示该药在2岁以下儿童中的疗效和安全性尚不明确，故对于治疗特发性关节炎，FDA表明该药应用于2岁及2岁以上青少年。对于感染COVID-192岁及2岁以上的儿童托珠单抗给药方案［2］:体质量30kg以下的患儿，每2周1次，每次12mg/kg静脉滴注;体质量≥30kg的患儿，每2周1次，每次8mg/kg静脉滴注。应用该药时每次滴注时间应在1h以上。2．1．2药物不良反应监测与药学监护:托珠单抗为生物制剂，给患儿输注进入体内后容易被免疫系统识别出现不良反应。主要为以下几类:(1)输液反应，输液期间引起轻度至中度的高血压、头痛及皮肤反应。故在输注过程中，应加强巡视密切关注患儿血压的变化，出现高血压时，注意观察患儿是否发生头痛和皮肤反应，若患儿出现少量皮疹伴瘙痒，建议给予口服异丙嗪抗过敏治疗，使皮疹消退;(2)感染:感染是其最常见的不良反应。诊断为重型COVID-19的患者大多合并细菌或真菌感染的风险［2］，严重感染包括肺炎、带状孢疹等，若发生严重感染应中断药物的治疗，直至控制感染;(3)胃肠道症状:腹痛、恶心、呕吐等，应暂停补液，给予氢化可的松琥珀酸钠静脉注射，指导患儿轻揉腹部以促进症状缓解［14］。因此在药物的整个输注的过程中，条件允许的情况下应当对患儿一对一进行护理，治疗期间测体温、血压1次，需密切观察患儿皮肤反应情况，有无呼吸道、消化道、泌尿道等感染迹象［17］。2．1．3对肝肾功能影响:儿童由于其器官功能发育不完全，肝脏代谢能力较成人差，对具有肝脏毒性的药物或药物代谢产物耐受性差，所以儿童肝脏更易受药物或药物代谢产物的影响，药源性的肝损伤及其严重并发症发生率较高［18］。加拿大卫生部及英国警告托珠单抗在治疗过程中存在严重的药源性肝损伤，包括急性肝衰竭等，最终甚至可导致死亡。建议患儿开始应用托珠单抗治疗前和治疗过程中检测肝功能指标(丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶)，治疗过程中积极监测托珠单抗血药浓度。若患儿在治疗过程中出现肝脏损伤迹象，建议停用托珠单抗并可适当给予保肝药物治疗［19-20］。轻度肾功能患者无需调整剂量。目前尚无正式在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。
2．2COVID-19患儿的心理护理
由于新型冠状病毒传染力强且人群普遍易感，为防止家人被感染，感染COVID-19的儿童被迫与家长分开，这时患儿会产生无力感和无助感等，随之而来的是出现焦虑不安、恐惧的情绪。这时需要对患儿进行合理的心理干预，以促进患儿的稳定康复［21］。如家人通过电话等联系工具给患儿充分的鼓励、保证和解释，医护人员在可能的情况下给予患儿陪护，耐心倾听患儿的感受，并引领患儿战胜心理障碍。
3小结
托珠单抗之前主要用于治疗类风湿性关节炎和全身型幼年特发性关节炎，目前COVID-19诊疗方案中推荐该药物用于重症患者的抗炎治疗。疫情流行期间，儿童感染者虽然较少，症状较轻，但应警惕儿童重症病例出现感染。托珠单抗有较多的不良反应和药物相互作用，儿童由于其器官功能发育不完全，肝脏代谢能力弱，对肝毒性产物耐受性差，在应用本药期间，应及时发现和鉴别不良反应或先兆症状，适时调整治疗方案，在避免不良事件的发生的前提下，保证顺利完成治疗。
作者：李悦 杨红 单位：贵阳市妇幼保健院